王志杰医生的科普号

肺鳞癌分子靶向治疗研究：曙光乍现北京大学肿瘤医院 王洁新世纪伊始，在引领肺癌个体化治疗的征程中，肺腺癌脱颖而出，独领风骚，不仅有EGFR突变基础上EGFR-TKI治疗的优越疗效，且后续的系列药物如EML4-ALK抑制剂等亦对其青睐有加。而肺鳞癌靶向治疗的探索之路则崎岖不平，屡战屡败，目前尚无有效的靶向药物应用于临床治疗，对其潜在的分子靶亦知之甚少。然失败中孕育希望，在其不屈不饶的探索中，肺鳞癌靶向治疗曙光乍现，风云再起。在本届世界肺癌大会上，精彩纷呈的报道吸引了众多关注。（一）EGFR突变对肺鳞癌治疗的影响：变幻莫测？EGFR突变是非小细胞肺癌EGFR-TKI强有力的预测因子已是不容置疑的事实。肺腺癌EGFR突变率40%-50%，鳞癌突变率3%-20%。在临床研究和实践中，大部分突变且EGFR-TKI受益患者系肺腺癌，突变的鳞癌患者能否获得与腺癌同样的疗效尚缺乏大样本研究。近期Shukuya等利用PUBMED数据，对15项临床研究中共33例非腺癌患者进行分析。其中27例为鳞癌，3例腺鳞癌，21例有EGFR突变。吉非替尼治疗的有效率、疾病控制率、中位无病进展生存时间分别为27%，67%-70%和3个月，远远低于有EGFR突变的肺腺癌患者（66%，92%-93%，9.4个月）。其原因可能与EGFR下游信号通路PI3K/Akt变异有关，如30%的鳞癌有PI3KCA突变和高拷贝数，而腺癌则仅3%。PI3KCA与EGFR突变为非排它性，二者共存可能导致对吉非替尼的耐药。目前已有针对PI3KCA的靶向药物进入肺癌早期临床研究中。肺鳞癌厄罗替尼的研究报道寥寥。但根据BR21鳞癌亚组分析以及目前2组小样本前瞻性研究和临床实践经验，肺鳞癌厄罗替尼的疗效似乎好于吉非替尼。是否与常规治疗下厄罗替尼的血药浓度高、体外研究显示其对部分野生型肿瘤细胞有效相关尚待进一步研究。有专家推测肺鳞癌厄罗替尼治疗有效者可能通过EGFR突变以外的机制介导。另有研究显示约30%肺鳞癌有EGFR扩增，故基因的高拷贝数可能预测肺鳞癌EGFR-TKI治疗的疗效。因此利用分子生物学技术对肺鳞癌EGFR-TKI治疗有效患者进行深入分析，有可能揭示其潜在的新靶点。 （二）胰岛素样生长因子受体（IGF-IR）单克隆抗体在肺鳞癌中的研究：稍纵即逝？胰岛素样生长因子受体（IGF-IR）介导的信号传导通路在促进有丝分裂活性、正常细胞恶性转化及肿瘤细胞增殖、侵润方面具有重要作用而成为抗肿瘤治疗的新靶点。目前靶向IGF-IR的药物主要有单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂。其中针对IGF-IR的人IgG2单克隆抗体Figitumumab(CP-751871)因在肺癌临床前研究中具有良好的抗肿瘤活性及促进细胞毒化疗作用而备受关注。一组临床II期研究证明Figitumumab(CP-751871)联合紫杉醇、卡铂化疗在肺鳞癌患者中客观有效率达64%，且鳞癌的毒副反应与其它组织学类型相比无显著差异。该研究经2009年ASCO会议报道及随后JCO上的发表引发了对肺鳞癌靶向治疗药物的热切期待。基于IGF-IR在鳞癌中的高表达及II期令人鼓舞的阳性临床研究结果，Jassem等进行了随机对照的III期临床试验以比较Figitumumab联合紫杉醇、卡铂化疗与单纯化疗治疗非腺癌的疗效。研究计划入组820例患者，但因中期分析（681例）显示化疗组疗效和中位生存时间优于Figitumumab联合治疗组而提前关闭。进一步分子标志物分析显示，血中游离IGF-1升高组（≥1.0ng/ml）接受Figitumumab联合治疗总生存时间优于单纯化疗者，故在标准化疗基础上联合Figitumumab的治疗风险和治疗获益可能与游离IGF-1的水平有关。是否需要进一步的研究以证实高水平游离IGF-1的鳞癌患者能从Figitumumab的治疗中获益尚存争议。但Figitumumab临床研究从II期的阳性结果到III期总体疗效上的失败再一次证明若未从分子水平对患者进行前瞻性选择的临床试验将很难获得阳性结果。肺鳞癌靶向治疗研究由此陷入低谷。（三）FGFR1及其抑制剂在肺鳞癌中的研究：绝路逢生？纤维母细胞生长因子受体1（FGFR1）基因扩增是肿瘤中最常见的遗传学改变之一。FGFR1酪氨酸激酶家族包括FGFR1~4成员，通过扩增、突变或易位而导致肿瘤的发生。近期德国学者Weiss等研究首次发现纤维因子受体FGFR1过表达与吸烟鳞癌患者的关系，提示吸烟可能破坏这一蛋白质的编码基因，从而与肺鳞癌的发生密切相关。在155例肺鳞癌中，15例存在EGFR基因缺陷，其中11例有吸烟史，余4例吸烟状态不详，分析其他153例肺鳞癌标本，22%存在FGFR1扩增，而581非鳞癌患者仅1%存在基因缺陷。显示FGFR1扩增可能是肺鳞癌特有的分子标志。该研究继而分析83例肺癌细胞株中FGFR1抑制剂（PD173074）的作用，发现PD173074能阻止其中4株肿瘤细胞的生长并导致其死亡。而此4例肺癌细胞株，3例存在FGFR1扩增。进一步动物试验显示，存在FGFR1基因缺陷的肺磷癌小鼠能从FGFR1抑制剂PD173074的治疗中获益，肿瘤明显缩小。近期Dutt等分析了628例肺癌组织和104例细胞系FGFR1的变异，同样发现21%肺鳞癌有FGFR1的扩增和过度表达，腺癌仅3.4%，且FGFR1抑制剂PD173074能抑制FGFR1扩增细胞系的生长和增殖。FGFR1扩增作为肺鳞癌特异性分子靶点，已经引起全球肺癌学界的广泛关注，本届世界肺癌大会上多位专家对肺鳞癌FGFR1的研究最新进展进行了精彩点评。而FGFR1抑制剂在肺鳞癌中的早期临床研究亦在进行中。（四）DDR2及其抑制剂在肺鳞癌中的研究：希望再现？ 盘状结构域受体2（Discoldindomain receptor2, DDR2）系受体酪氨酸蛋白激酶，其配体为纤维型胶原，二者结合诱导的DDR2磷酸化可上调细胞基质金属蛋白酶1的过表达。DDR2在人体内广泛分布并与肿瘤的转移相关。Hammerman等通过分析290例组织和细胞标本，发现11个新的DDR2突变且近4%肺鳞癌有DDR2突变。在肺鳞癌荷瘤裸鼠动物实验中，DDR2抑制剂达沙替尼（Dasatinib）治疗有效者均携带DDR2突变。两组有关Dasatinib单独或厄罗替尼治疗非小细胞肺癌的早期临床实验中，鳞癌患者共9例，其中 1例达PR者携带DDR2而非EGFR突变，故认为其疗效与DDR2突变有关。基于此，一项II期单臂多中心临床研究正进行中。入组患者为化疗失败的肺鳞癌，必须提供组织标本进行基因分析。患者接受达沙替尼100mg治疗至疾病进展或不能耐受毒性。主要研究终点为客观有效率，次要终点为DDR2突变率及其与有效率、无病进展生存时间和总生存时间的相关性。鳞癌DDR2突变率虽然不高，接近于肺腺癌EML4-ALK融合基因的发生率，但若经进一步临床研究证实肺鳞癌DDR2突变者确对达沙替尼有效，该亚型患者的疗效将发生革命性进展。（五）EGFRVIII：潜在的靶点？EGFRvIII 系一种突变的EGFR剪切变异体（⊿801EGFR,del2-7EGFR），发生于胞外区2-7外显子，导致其6-273氨基酸位点的缺失，失去与EGF以及其他配体结合的结构域，从而丧失结合配体的能力。重要的是，EGFRvIII 的剪切变异，使EGFR获得了自身磷酸化的能力，在无配体情况下激活其下游经典的MAPK、ERK等通路，导致肿瘤的发生发展。目前有关EGFRvIII的报道多见诸于神经胶质瘤、卵巢癌或头颈部肿瘤以及乳腺癌，研究显示上述肿瘤EGFRvIII的表达范围在40%-80%，且与临床预后差有关。而EGFRvIII在肺癌中的研究较少，Hongbin Ji等分析了178例非小细胞肺癌EGFRvIII的表达，发现EGFRvIII突变蛋白的表达存在于3/56的鳞癌病人，而123例腺癌均为阴性。作者随后通过体内外试验证实组织特异性EGFRvIII的表达可导致小鼠肺肿瘤的形成，且肿瘤的生长和维持依赖EGFRvIII的表达；吉非替尼和厄罗替尼可抑制携带EGFRvIII突变细胞的生长，虽此种抑制作用比不可逆的EGFR/Her2抑制剂HKI-272(Neratinib)弱，但作者认为这一现象似可解释临床上极少部分EGFR突变阴性的鳞癌患者TKI治疗有效的原因。笔者所在课题组分析了114例手术切除非小细胞肺癌患者（54例鳞癌，55例腺癌和5例腺鳞癌）EGFR vⅢ的表达状态，EGFR vⅢ表达阳性率7.02%（8/114），其中鳞癌患者阳性率为12.9%（7/54），腺癌阳性率为1.8%（1/55），腺鳞癌患者未发现EGFRvⅢ阳性表达。故中国肺鳞癌EGFR vⅢ的阳性率显著高于腺癌。未来的研究重点应探索不可逆EGFR/Her2抑制剂Neratinib、Afatinib在肺鳞癌中的作用以及EGFRvIII突变能否作为此类药物疗效预测的分子标志。结论：肺鳞癌占非小细胞肺癌的30%左右。相较近年来个体化靶向治疗进展突飞猛进的肺腺癌，肺鳞癌研究极其滞后，缺乏临床有效的靶向药物。近年基础和转化研究已经显示肺鳞癌潜在的分子标志除以上所述，尚有PI3KCA,CDKN2A, CCND1, PTEN等。相信基于分子标志进行前瞻性筛选的临床研究的开展，肺鳞癌的个体化靶向治疗时代必将到来。

Thoracic Cancer. Volume 3, Issue 4, pages 334–340, November 2012The detection of EGFR mutation status in plasma is reproducible and can dynamically predict the efficacy of EGFR-TKIZhen Huang*, Zhijie Wang*, Hua Bai, Meina Wu, Tongtong An, Jun Zhao, Lu Yang,Jianchun Duan,Minglei Zhuo, yuyan Wang, Shuhang Wang, Jie Wang**Zhen Huang and Zhijie Wang are the co-first authors.AbstractBackground: The validity of epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation in serum and plasma DNA as a surrogate of tumor tissue has been comprehensively explored. However, the concordance between peripheral blood and tumor tissue samples in EGFR mutation detection remains variable. The question as to whether real-time samples for EGFR mutation analysis are required before epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) therapy remains unanswered.Methods: This study included two cohorts:(i) 822 non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with primary tumor tissue and matched plasma samples at initial diagnosis; and (ii) 207 patients with advanced NSCLC who had plasma samples taken immediately before EGFR-TKI therapy, in which 157 cases had matched tumor tissues. Denaturing High-Performance Liquid Chromatography (DHPLC) determined EGFR mutation status.Results: Among a total of 822 patients with matched samples, the EGFR mutation rates were 36.3% and 32.1% in tissue and plasma samples, respectively. Concordance of EGFR mutation between two kinds of samples was 77.0% (631/822),with 63.5% (188/296) of accuracy of EGFR mutation in plasma DNA. In 207 advanced NSCLC patients who had plasma samples taken immediately before EGFR-TKI therapy, the objective response rate (ORR) after EGFR-TKI therapy was significantly higher in EGFR mutant patients than those in EGFR wild-type patients (51.4% vs. 22.6%, P < 0.001), regardless of the treatment lines of EGFR-TKI. In patients with two or more lines of EGFR-TKI therapy, EGFR mutation status in plasma samples, but not in tissues, was a predictor for progression-free survival (PFS) after EGFR-TKI therapy (mutant vs. wild-type: 10.1 months vs. 3.7 months, P = 0.038).Conclusions: An EGFR mutation test using plasma DNA samples was validated and reproducible. Obtaining real-time samples for EGFR mutation detection is critical in order to predict the outcomes of EGFR-TKI.

北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤内科 王志杰 王洁 肺癌脑转移发生率占实体瘤脑转移的40%~60%，其生物学行为侵袭，预后差。化疗在脑转移治疗中的地位一直较次要，但是近年涌现的一些新药及分子靶向药物显示出一定疗效。 化疗 替莫唑胺（TMZ）在脑胶质瘤中的疗效已获证实，在肺癌等脑转移中亦初显疗效。一项Ⅱ期研究显示，TMZ单药治疗30例非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者的客观缓解率（ORR）为10%，获得缓解患者的至疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS）分别达到11~19个月和14~24个月。在另一项Ⅱ期研究中，小剂量TMZ治疗复发难治NSCLC患者（其中39%的患者合并脑转移）的疾病控制率（DCR）为16.2%，TTP和OS分别为2.4个月和3.3个月。 一项Ⅱ期研究显示，TMZ联合顺铂序贯全脑放疗治疗50例NSCLC脑转移患者的ORR为16%，TTP和OS分别为2.3个月和5个月。而另两项Ⅱ期研究显示，TMZ同步放化疗的ORR可达45%~58%，OS长达12~13个月，表明同步放化疗可能优于序贯化放疗或单一化疗。另外，有研究显示，TMZ联合托泊替康治疗NSCLC，仅8%的患者最终出现脑转移，远低于文献报告的50%，提示TMZ可能有预防脑转移的作用。 靶向治疗 目前，已有多项研究证实酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗肺癌脑转移的有效性，其中被研究较多的是吉非替尼。日本一项回顾性研究显示，在采用吉非替尼治疗的14例颅内和颅外转移的NSCLC患者中，6例获得颅内病灶缓解。 在一项前瞻性Ⅱ期研究中，吉非替尼治疗41例NSCLC脑转移患者的ORR为10%，中位无进展生存期（PFS）和OS分别为3个月和5个月，其中腺癌患者的生存期相对较长（P=0.04）。另一项中国的前瞻性研究纳入经筛选的40例肺腺癌脑转移患者，吉非替尼治疗的有效率为38%，DCR为92%，症状改善或消失者达48%，中位PFS 为9个月，中位OS为15个月，皮疹发生率100%，但多为1~2级。该研究表明吉非替尼治疗经筛选的脑转移患者的疗效优于未筛选者。多项回顾性分析亦显示，皮疹和EGFR突变患者吉非替尼治疗的疗效更好。因此，EGFR突变或具有特定临床特征的脑转移患者接受TKI治疗的临床获益可能更明显。

作者：北京大学肿瘤医院 王志杰 王洁 来源：中国医学论坛报 日期：2011-05-24此文章来源于 www.cmt.com.cn 随着美国国立综合癌症网络（NCCN）2011版《非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南》（简称《指南》）的发布，中国专家组也在今年4月召开的第4届NCCN亚洲学术会议上对《指南》（中国版）进行了讨论和修订，两者连同我国卫生部近日推出的肺癌规范化诊治指南（简称《规范》）成为目前国内肺癌诊治的指导指南。本文就英文版《指南》的更新内容及其与《指南》（中国版）和《规范》的异同作一简要介绍。《指南》（英文版）更新内容肺癌预防新版《指南》指出，约85%~90%的肺癌是由直接或间接吸烟引起，长期吸烟易导致第二原发癌、治疗并发症、药物相互作用、其他吸烟相关疾病、生活质量下降及生存期缩短。因此，新版《指南》加强了戒烟的推荐力度，将“建议戒烟”修订为“戒烟劝告、辅导以及药物治疗”。预测和预后分子标志物继表皮生长因子受体（EGFR）、RNA核苷酸还原酶1（RRM1）、切除修复交叉互补组1 （ ERCC1）及KRAS后，EML4-ALK作为新的分子生物标志物越来越受到关注，新版《指南》也将其纳入。在美国人群中，EML4-ALK融合基因的发生率为2%~7%，而在中国约为16%。携带EML4-ALK融合基因的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，而这两种突变的高发人群均为腺癌、不吸烟或轻度吸烟者，且这两种基因突变相互排斥。因此，在上述高发人群中进行EML4-ALK突变的检测尤为重要。但新版《指南》并未推荐标准的EML4-ALK突变检测方法。目前，crizotinib是针对EML4-ALK的靶向治疗新药，其是ALK和生长因子受体蛋白（MET）的TKI，crizotinib对EML4-ALK突变型晚期NSCLC患者的疾病控制率可达90%。该药目前尚处在临床试验阶段，其应用前景值得期待，EML4-ALK也有望成为继EGFR后另一种有明确疗效预测作用的分子标志物。早期NSCLC治疗对于早期NSCLC（Ⅰ、Ⅱ期），根治性手术±辅助化疗仍是标准的治疗模式，新版《指南》并未过多改动，主要更新点有以下两方面。根治性手术的淋巴结切除范围 根据ACOSOG Z0030研究的结果，早期NSCLC患者行纵隔淋巴结清扫术或系统性纵隔淋巴结采样术的预后相当，且前者并未增加合并症的发生率。最近的研究数据显示，若行纵隔淋巴结采样术，则须进行规范的系统性采样，即每站均须切除至少一个淋巴结。对于右侧肺癌，应对2R、4R、7、8、9组纵隔淋巴结进行切除；而对于左侧肺癌，则须切除4L、5、6、7、8、9组纵隔淋巴结。ⅠB期高危人群的定义 对于切缘阴性的ⅠB期患者，《新版》指南指出，具备分化差（包括神经内分泌癌）、血管受侵、楔形切除、肿瘤直径＞4 cm、脏层胸膜受累及Nx这些高危因素者可选辅助化疗（2B类推荐）。局部晚期NSCLC治疗对于局部晚期NSCLC（Ⅲ期），多学科综合治疗是推荐的治疗模式。对于手术可切除患者，手术+辅助化疗、新辅助化疗或同步放化疗+手术是认同的治疗方式；对于手术不可切除患者，同步放化疗是首选治疗方法。《指南》认为同步放化疗是首选的新辅助手段，且新版《指南》推荐同步放化疗后进行巩固化疗（2A类推荐）。由于N2阳性的患者具有明显的异质性，新版《指南》对这部分患者进行了较为详细的阐述。一般来说包括两大类：① 术前N2淋巴结评价为阴性，但术后证实为阳性者；②术前已病理证实N2阳性者。针对前者的治疗模式往往是根治性手术+辅助治疗，而后者则采用诱导放化疗联合化疗±手术的治疗策略。虽然对手术在N2期患者中的作用存在争议，但专家组认为，目前的研究并未充分考虑到N2阳性患者的异质性及可能的手术获益。新版《指南》对手术在N2人群中的作用进行了以下三方面的单独阐述。1. 对于N2的评估，建议在初始治疗前进行影像学和病理学评估，尽可能采用纵隔镜进行病理学证实，支气管内超声引导针吸活检（EBUS）±超声（BUS）可作为分期的补充，但不能代替胸腔镜检查。如果明确为N2阳性，应进行多学科会诊决定治疗方案。2. 术前新辅助放化疗或化疗均是新版《指南》推荐的治疗模式。专家组认为，患者接受新辅助放化疗+手术或新辅助化疗+手术+术后放疗后总生存期类似，虽然新辅助放化疗有效率高，但不良反应也较大。另外，新版《指南》指出，新辅助放化疗后中期评估的时间间隔不应＞1周。3. 对于新辅助治疗的疗效评估，新版《指南》推荐再行纵隔镜检查，但考虑到难度较大，也可行相应淋巴结的EBUS±BUS检查。虽然新版《指南》对N2期患者的诊治进行了上述推荐，但同时也指出，新版《指南》也指出，即使在美国，也仅有部分中心采用《指南》所推荐的诊治模式。90.5%的中心对仅有1个直径＜3 cm的N2淋巴结转移者首选手术治疗，而仅有47.6%的中心对≥2个N2淋巴结转移者进行手术。虽然《指南》认为EBUS±BUS不能代替胸腔镜检查，但却有80%的中心采用EBUS±BUS进行纵隔分期。总体而言，54.8%的中心选择新辅助治疗+手术模式；而仅有40.5%的中心在新辅助治疗后进行病理学评估。国内也存在类似的情况，因此，建立高级别循证医学证据及进一步规范各中心诊疗模式是亟待解决的问题。晚期NSCLC治疗由于EGFR突变在肺鳞癌中的发生率＜3.6%，因此，《指南》专家组认为这不足以支持对鳞癌患者行常规的EGFR突变检测，其一线治疗仍选择以铂类为基础的两药联合方案±贝伐珠单抗或西妥昔单抗。对于非鳞癌患者，新版《指南》则推荐进行常规的EGFR突变检测，阳性者接受厄洛替尼治疗。另外，基于BR.21研究的结果，对体能状况（PS）评分为3或4的EGFR突变者，推荐一线予以厄洛替尼或吉非替尼治疗。新版《指南》对局部治疗的推荐更积极，推荐了2种孤立脑转移患者的局部治疗模式：①手术切除转移灶序贯全脑放疗（WBRT）；②立体定向放射手术（SRS）。同时，将对孤立性肾上腺转移患者的局部干预由3类推荐改为2B类。但对是否能手术切除原发灶并未严格要求。《指南》（中国版）解读肺癌预防 中国版《指南》指出，在中国进行戒烟的辅导和药物治疗难度较大。ⅠB期高危人群定义 中国版《指南》认为，切缘＜1 cm应作为ⅠB期患者高危因素之一，但应指出，这些高危因素的获取并无充足的循证医学证据。局部晚期NSCLC治疗 中国版《指南》对同步放化疗后巩固化疗的推荐持谨慎态度。晚期NSCLC治疗 对于非鳞癌患者，鉴于吉非替尼对亚洲人群的获益，中国版《指南》也推荐其作为EGFR突变人群的一线治疗药物。国内专家认为，对孤立的无症状脑或肾上腺转移者进行局部干预的前提为肺原发灶是N0期且可切除。《规范》解读早期NSCLC治疗 对右侧肺癌行纵隔淋巴结清扫时，建议对3A和3P组淋巴结同时进行清扫，左侧肺癌淋巴结清扫与新版《指南》类似。局部晚期NSCLC治疗 《规范》仅推荐术前新辅助化疗，而并未提出首选同步放化疗，因为其不良反应较大，且手术难度较高，国内实施率低。《规范》并未推荐同步放化疗后进行巩固化疗。晚期NSCLC治疗 由于中国人群中肺鳞癌的EGFR突变率尚不明确，因此，《规范》仍建议，对所有初治NSCLC患者进行EGFR突变检测。总体而言，新版《指南》、《指南》（中国版）及《规范》对原发肺癌的诊治原则基本一致。但应该看到，《指南》或《规范》指导下的临床实践并不统一，究其原因在于普及力度不够以及对于争议问题缺乏高级别的循证医学证据。可见，肺癌的规范化诊治依然任重而道远。

2009-09-11 08:31 稿源：《医师报》北京大学临床肿瘤学院 王志杰 王洁王洁 教授无论在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上抑或是在刚刚结束的世界肺癌大会上，个体化治疗的战歌已经唱响并深入人心，基于病理组织学类型选择化疗方案不再是梦想，根据表皮生长因子受体（EGFR）突变状态决定一线靶向治疗已成光辉的现实。在个体化治疗的征途中，大有“两岸猿声啼不尽，轻舟已过万重山”之豪情壮志。然而冷静思之，我们目前对个体化的了解仅为冰山一角，重重障碍限制了肺癌患者疗效和生存的提高，实现真正的个体化治疗尚任重而道远。根据病理组织学类型选择治疗方案：新的瓶颈？如果说小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是21世纪分子靶向治疗研究中最为活跃的药物，那么培美曲塞就是具有六十多年历史的化疗平台中最具潜力的药物，其所涉及的3项研究，无论一线的JMDB研究（培美曲塞/顺铂 vs. 吉西他滨/顺铂）、二线的JMEI研究（培美曲塞 vs. 多西他赛）或维持治疗JMEN研究（培美曲塞 vs. 最佳支持治疗），均表明，培美曲塞在非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效优于以往的研究结果。今年世界肺癌大会上，Soagliotti等对上述3项Ⅲ期随机临床研究的Meta分析亦显示，培美曲塞对非鳞NSCLC患者的优势贯穿于各线治疗，且结果具有一致性、可重复性。然而，纵观这3组研究，虽然培美曲塞提高了非鳞NSCLC一、二线治疗的中位生存期（分别为11.0个月vs. 10.1个月，9.3个月vs. 8.0个月），但仍然徘徊于1年左右，维持治疗研究中培美曲塞组中位生存期虽延长幅度较大（5个月），但是与之相对应的是安慰剂对照组而非延迟的培美曲塞治疗组，这是迄今几项维持治疗研究（包括SATURN试验）挥之不去的阴影。如果根据JMDB研究选择吉西他滨+顺铂作为一线治疗，无进展生存期为5.1个月，待失败后的二线治疗选择JMEI研究中的培美曲塞，中位生存期为9.3个月，二者相加为14.4个月，接近于JMEN研究中培美曲塞维持治疗的总生存期15.5个月。因此，尽管以培美曲塞为契机，发现不同病理组织学类型对治疗方案的选择性是近年来非小细胞肺癌治疗中的一大进展，但若仅限于此，我们又将陷入新的治疗瓶颈。故根据胸苷合成酶（TS）、RRM1、ERCC1等的表达状态选择具体化疗方案或许才是真正突破化疗瓶颈的希望所在。我们期待着更有效的药物靶基因的出现，期待根据上述分子标志严格分层的前瞻性多中心随机临床研究结果，亦期待TS等药物靶基因检测技术的标准化和常规化检测平台的建立。一线TKI治疗失败后的后续治疗：欲说还休？IPASS研究已经当之无愧地成为NSCLC个体化靶向治疗的里程碑，自此，任何对患者不加选择的临床试验均将遭遇红灯。然而，对EGFR突变的患者，TKI治疗失败后最佳的治疗选择是什么？含铂联合方案？单药二线化疗？化疗联合靶向治疗？我们又陷入了新的困境中。如果IPASS研究在后续治疗中两组方案（吉非替尼与含铂方案）进行交替，或许结果更有价值。目前我们拭目以待Rossel负责的Ⅲ期临床试验（SLCG研究）结果，该研究对EGFR突变患者随机分组至厄洛替尼或含铂方案化疗，二者失败后再交换治疗方案。其结果至少能回答两个问题：（1）对EGFR突变者，TKI→化疗或化疗→TKI，哪种治疗模式更佳？（2）TKI治疗失败后，哪种含铂方案将获取更好的疗效？同时我们亦期待EGFR突变患者TKI治疗失败后接受化疗+抗肿瘤血管药物或西妥昔单抗的临床研究结果。TKI之外的靶向药物：“靶而非靶”？近年来，靶向药物的开发可谓络绎不绝，但除了小分子TKI，其他大部分药物如贝伐单抗、西妥昔单抗的靶点仅为理论意义上的靶点，如果不能找到这些靶部位基因变异与药物疗效的关系，有效筛选合适的治疗人群，而仅凭临床病理特点或治疗反应（如非鳞癌、皮疹、高血压等的出现）去选择治疗方案，靶向治疗将难以走出“靶而非靶”的尴尬境地，这也是目前大部分靶向药物疗效不佳和难以“个体化”用药的原因之一。联合检测与多靶点治疗：受限于技术？细胞内的各条信号传导通路组成错综复杂的信号网络，阻断其中一条途径势必会引起其他通路反馈性激活或抑制，因此单一靶点的阻断是不够的。近年来涌现了一些多靶点药物以及针对不同靶点的联合治疗方法，但疗效似乎并未出现质的飞跃，这就需要在治疗前进行各靶点的敏感性检测，从而选择更合适的治疗人群，但是目前临床上在给药前往往局限于单一位点的敏感性检测，使得人群筛选出现偏差，而难以达到预期疗效。高通量技术如基因芯片、蛋白质芯片和组织芯片对于多靶点检测存有优势，但价格昂贵，目前难以在临床推广。外周血检测：组织标本的替代或陷阱？目前组织标本仍然是获取肿瘤相关信息的主要来源，但是对于发病即为晚期的患者来说，组织标本往往是经穿刺获得，组织量少，所反映的信息量也较少，即使在前瞻性研究中，最终能利用组织标本进行有效检测的几率亦仅为30%~40%（如IPASS研究、FLEX研究等）。另外，肿瘤的生物学特性在经过一系列治疗后可能已经发生改变，因此只有每次治疗前实时获得的肿瘤信息才能较准确的反映肿瘤细胞特性，而实时获取组织标本难上加难。如何找到组织标本的替代者进行检测成为研究的热点。近年陆续有文献报道，血清或血浆中检测EGFR突变可以预测疗效，北京大学临床肿瘤学院中心对230例晚期NSCLC患者的配对组织和血浆中EGFR突变的检测结果进行了分析，一致性接近78%，这是迄今为止样本量最大的一组报道（文章发表于美国《临床肿瘤学杂志》）。提示外周血检测具有可行性。2008年发表于《新英格兰医学杂志》上的研究分析了12例晚期NSCLC患者的外周血循环肿瘤细胞和血浆标本，结果显示，二者EGFR突变率分别为92%和33%，提示循环肿瘤细胞可能是更好的组织替代标本。今年世界肺癌大会来自西班牙的一组研究结果显示，外周血和组织中EGFR突变的一致性为66%，低于我们的报道，但血中EGFR突变与TKI治疗的至疾病进展时间（TTP）显著相关。目前外周血检测到底能否成为组织标本的替代尚不明确，其检测存在以下问题：（1）与组织EGFR变异（包括突变、扩增、表达等）检测的一致性报道不一，介于60%~90%，尚待多中心、大样本、前瞻性研究进一步证实；（2）多种EGFR变异检测方法的敏感性、特异性迥异，使各组研究结论不尽相同，对其可信度打了一定的折扣，因此外周血EGFR变异的检测方法的优化及标化迫在眉睫；（3）肿瘤细胞或游离DNA释放入血，是否能够代表原发灶中肿瘤的生物学行为而对其进行实时监测，尚有待深入研究。结语毋庸置疑，肺癌个体化治疗的大门已经开启, 随着人类对自身了解的深入, 肺癌乃至所有癌症的个体化治疗正离我们越来越近。在循证医学提供证据的基础上，基于蛋白质组学和基因组学的发现所施行的个体化治疗将会给癌症治疗领域带来一场更为深刻的革命。应该说前途是光明的，但道路又是曲折的，目前我们对于个体化治疗的认识可能只是“冰山一角”，尚需要医学工作者不断地去探索和发现，唯此才能冲破当前的困境，迈入个体化治疗更美好的明天。

直播时间：2021年11月15日16:59主讲人：王志杰主任医师中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科问题及答案：问题：王主任您好化疗后还有个0.9厘米结节，可以等等再放疗吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：王主任您好，奥西替尼耐药后有几率在吃别的靶向药吗问题：王主任您好，奥西替尼11个月耐药后没有做基因检测能直接吃伏美替尼吗，除了化疗还有什么治疗方案。视频解答：点击这里查看详情>>>问题：alk阿来替尼治疗后，肿瘤看不到了，癌胚抗原，转移淋巴结都正常，能否停药问题：alk靶向阿来替尼治疗后，这个肿瘤已经没有了，癌胚抗原，淋巴结全部正常，体征有脾大，停药时候感到压气视频解答：点击这里查看详情>>>问题：王主任，您好。我是双肺多中心多原发的，大的病灶切除一个，微侵润，做了基因检测，可以吃奥西替尼吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：请问，1b期可以不化疗吗？术后两年了未化疗无任何转移。去年吃了一年阿来替尼。alk突变。视频解答：点击这里查看详情>>>问题：66岁，九个月前右肺中叶已切除，病理高分化腺癌，左肺还有2cm磨玻璃结节，复查没变化，还有治疗办法吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：奥西替尼耐药后可以直接换伏美替尼吗，能有效果吗，身体不允许化疗，还有什么其他治疗方法。视频解答：点击这里查看详情>>>问题：您好，母亲肺癌alk2021.1.6确诊，服药阿来替尼半年肿瘤，转移淋巴结，癌胚抗原全部正常，肿瘤没视频解答：点击这里查看详情>>>问题：基因检测是p600e突变.pdl1是阴性视频解答：点击这里查看详情>>>问题：王主任，希望给予解答，谢谢了，二个月前肺结节10108恶性可能，现在11109，需要手术了吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：肺一侧2次手术有风险吗晚上好视频解答：点击这里查看详情>>>问题：腺泡状占80，贴壁状占20，没有转移，1.71.2，刚才网络不好没听到老师的结论，麻烦再说一遍，谢视频解答：点击这里查看详情>>>问题：四期就是最厉害的吧？没有靶点就是没有靶向药和免疫药吧视频解答：点击这里查看详情>>>问题：术后两年肺内转移，脑转移，现用奥西替尼，还有更好治疗办法吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：我右肺下叶膜玻璃结节5毫米，边界尚清问题：我在中科院肿瘤医院做过胸片问题：我肺结节麻烦看看我的报告视频解答：点击这里查看详情>>>问题：王主任，肺癌骨转移，黏表样腺鳞癌伴神经内分泌分化，吃靶向药好还是化疗哪个效果好些问题：肺癌骨转移黏表样腺鳞癌，伴神经内分泌分化！化疗好还是吃靶向药好呢！视频解答：点击这里查看详情>>>问题：王大夫，腺麟癌，奥西替尼耐药了，还有其他的药能用不？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：王主任，您是周几的门诊，怎么才能挂到您的号？在好大夫平台能挂吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：基因检测201对没有靶点，还有更多对的检测吗？放化疗后有没有必要再做一次基因检测？问题：您好刚才问纵膈肿瘤的，北肿病理说转移性低分化腺癌，做了2次卡铂效果不好，现在在用信迪利单抗+培美曲塞问题：明白啦，谢谢您视频解答：点击这里查看详情>>>问题：腺泡状占80，贴壁状占20，1.71.2严重吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：王老师，我是双肺上叶及右肺中叶背段多发磨玻璃结节，最大9㎜，我这里医生说是原位癌需切除右肺中叶，行吗问题：王老师，若结节在观察期内没有变化或者变化不大，可以一直观察吗问题：通过CT片能确定原位癌吗？谢谢王老师！视频解答：点击这里查看详情>>>问题：转移了算几期王主任？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：请问纵膈肿瘤经历手术、放疗、化疗+免疫，控制的不好，没有靶点，还有别的治疗方法吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：结节在什么情况下手术？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：肺腺癌3a期，可以打新冠疫苗吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：王主任您好，能推荐好的胸外科手术主刀医生吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：肺结节手术属于大手术吗问题：恶性肺结节也是肺癌吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：肺癌能彻底治愈吗视频解答：点击这里查看详情>>>